Enfermedades neurodegenerativas: Mecanismos Genéticos Moleculares

Entre un 1 y un 15% de los casos de demencias neurodegenerativas están determinados genéticamente por la presencia de una mutación en un gen implicado en la patogenia de la enfermedad. En el resto de los casos, los factores genéticos no son determinantes, aunque pueden modificar tanto la susceptibilidad como el fenotipo clínico.

En el Alzheimer exiten mutaciones en los genes de la proteína precursora de amiloide (APP), presenilina 1 (PS1) y presenilina 2 (PS2), implicadas todas ellas en la producción de los productos tóxicos A 40 y A 42, constituyentes de las placas amiloides o seniles, están decididamente implicadas en la forma más precoz (familiar) de la enfermedad.

 

Varios factores de transcripción se han identificado como reguladores del crecimiento axonal y la regeneración, por ejemplo, Krüppel-like factors (KLFs), la respuesta de cAMP,  elemento vinculante proteína (CREB), c-Jun, Smad1, c-EBP, SOX11, STAT3, ATF3 , NFAT y NFIL3.

El acceso al ADN a través de remodelación de la cromatina, es necesario para los factores de transcripción, para que estos transcriban a sus genes diana, en donde los mecanismos epigenéticos pueden desempeñar un papel importante en la regulación de la expresión de genes pro-regenerativos. Los factores epigenéticos como nBAF y nLSD1 pueden contribuir a singulares adaptaciones neuronales como la transcripción dependiente de la neuroplasticidad y la regeneración de las dendritas. 

Figura: Alzheimer. 1. Las placas amiloideas contienen productos pequeños, productos tóxicos (denotado como Abeta40 y Abeta42) de la proteína precursora del amiloide (APP). El apoE4 (apolipoproteína E4) es un poderoso factor de riesgo para el desarrollo de Alzheimer, y posiblemente puede afectar a la deposición de Abeta y por tanto la formacion de ovillos neurofibrilares.

En ELA, tal vez un 10% de los casos son familiares, y de esos, 2.3% son causados ​​por mutaciones en el gen que codifica la Cu / Zn superóxido dismutasa 1 (SOD1), produciendo una ganancia tóxica de 100 a 1 dando como resultado la desestabilización de dímeros normales de la enzima y perdida de la agregación, formando amiloide o poros. El mecanismo patogénico exacto no está claro, pero implicados en la disfunción motora neuronal y la muerte son el  mal plegamiento y la agregación de proteínas, defecto en el transporte axonal, la disfunción mitocondrial y la excitotoxicidad del glutamato a través de la recaptación de falla en las células gliales.

Bibliografía:

Molecular pathways to neurodegeneration 

Epigenetic regulation of axon and dendrite growth 

Misterios Moleculares

PCR y otros Mecanismos moleculares para Enfermedades Neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas, utilizan una PCR estándar para el diagnóstico, sobre todo de Alzheimer, Parkinson y Esclerosis lateral amiotrófica.

Un mecanismo molecular usado actualmente es el  HCS (high content screening), que cuantifica los varios procesos patogénicos de las células, esta técnica posee alto rendimiento, contenido, aumenta la sensibilidad y especificidad, al mismo tiempo que reduce el error y variación. El problema con esta técnica es su alto costo y el riesgo de error humano.

Bibliografía:

• High content screening in neurodegenerative diseases

• Enfermedades neurodegenerativas

• Artículo científico

Enfermedades neurodegenerativas: Definición - Tamizaje y confirmación

Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo de enfermedades crónicas de la sustancia gris, caracterizadas por pérdida neuronal progresiva, con afección secundaria de la sustancia blanca. Diversos factores genéticos y ambientales participan en la etiología de las enfermedades neurodegenerativas produciendo alteraciones de los sistemas cognoscitivos, sensitivos y motores. Las EN más significativas son el Alzheimer, Parkinson, ELA, enfermedad de Huntington, entre otras.

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la muerte selectiva de las neuronas motoras en la corteza motora, tronco del encéfalo y la médula espinal. Por lo general, la ELA es una enfermedad del adulto, con una progresión rápida. Alrededor del 5% al ​​10% de los pacientes con ELA tienen una historia familiar (FELA), y la mayoría de estos pacientes heredan la enfermedad en una forma autosómica dominante. La gran mayoría de los pacientes (90% a 95%) no tienen historia familiar clara y son considerados como la ELA esporádica y todos los pacientes experimentan debilidad muscular, atrofia y la espasticidad. En última instancia, los pacientes se paralizan y la denervación de los músculos respiratorios provoca la muerte del paciente, en promedio, entre tres y cinco años después de los primeros signos clínicos.

El estudio de las enfermedades neurodegenerativas como la ELA, nos indica que éstas tienen un tamizaje poco aplicado, puede ser oportunista como realizar pruebas posturales, de flexibilidad, de fuerza y sobre todo una Campimetría cualitativa. En cuanto a la confirmación, no existe una única prueba confirmatoria, y debe de orientarse la prueba de acuerdo a los hallazgos clínicos que guíen a un tipo determinado de enfermedad neurodegenerativa, las más utilizadas en ciertos casos son pruebas genéticas confirmatorias; sin embargo también se utiliza la Resonancia Magnética Nuclear (RMN) y la Electromiografía (EMG).

 Bibliografía:

• Enfermedades neurodegenerativas
• Enfermedades neurodegenerativas
• Pruebas de tamizaje
• Esclerosis Lateral Múltiple